સમાચાર

ઓન્કોલોજી સંશોધનમાં, પ્રગતિ-મુક્ત સર્વાઇવલ (PFS) અને રોગ-મુક્ત સર્વાઇવલ (DFS) જેવા સંયોજન પરિણામ માપદંડો, એકંદર સર્વાઇવલ (OS) ના પરંપરાગત અંતિમ બિંદુઓને વધુને વધુ બદલી રહ્યા છે અને યુએસ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (FDA) અને યુરોપિયન મેડિસિન એજન્સી (EMA) દ્વારા દવા મંજૂરી માટે મુખ્ય ટ્રાયલ આધાર બની ગયા છે. આ માપદંડો ક્લિનિકલ ટ્રાયલ કાર્યક્ષમતામાં સુધારો કરે છે અને બહુવિધ ઘટનાઓ (દા.ત., ગાંઠ વૃદ્ધિ, નવો રોગ, મૃત્યુ, વગેરે) ને એક સમય-થી-ઘટના અંતિમ બિંદુમાં જોડીને ખર્ચ ઘટાડે છે, પરંતુ તે સમસ્યાઓ પણ ઊભી કરે છે.

એન્ટિટ્યુમર ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સના અંતિમ બિંદુઓમાં ફેરફારો

૧૯૭૦ના દાયકામાં, કેન્સરની દવાઓને મંજૂરી આપતી વખતે FDA એ ઉદ્દેશ્ય પ્રતિભાવ દર (ORR) નો ઉપયોગ કર્યો હતો. ૧૯૮૦ના દાયકા સુધી ઓન્કોલોજી ડ્રગ્સ એડવાઇઝરી કમિટી (ODAC) અને FDA એ માન્યતા આપી હતી કે અસ્તિત્વ, જીવનની ગુણવત્તા, શારીરિક કાર્ય અને ગાંઠ-સંબંધિત લક્ષણોમાં સુધારો ORR સહસંબંધો સાથે સુસંગત નથી. ઓન્કોલોજી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં, સીધા ક્લિનિકલ લાભને માપવા માટે OS એ વધુ સારો ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ છે. તેમ છતાં, કેન્સરની દવાઓની ઝડપી મંજૂરીને ધ્યાનમાં લેતી વખતે ORR એક સામાન્ય વૈકલ્પિક ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ રહે છે. રિફ્રેક્ટરી ટ્યુમર ધરાવતા દર્દીઓમાં સિંગલ-આર્મ ટ્રાયલ્સમાં, ORR ને ખાસ કરીને પ્રાથમિક ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ તરીકે પણ ગણવામાં આવે છે.

૧૯૯૦ અને ૧૯૯૯ ની વચ્ચે, FDA દ્વારા મંજૂર કરાયેલા ૩૦ ટકા કેન્સર ડ્રગ ટ્રાયલ્સમાં પ્રાથમિક ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ તરીકે OS નો ઉપયોગ થતો હતો. જેમ જેમ લક્ષિત ઉપચારો વિકસિત થયા છે, તેમ તેમ કેન્સર વિરોધી દવાઓનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ઉપયોગમાં લેવાતા પ્રાથમિક ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ્સ પણ બદલાયા છે. ૨૦૦૬ અને ૨૦૧૧ ની વચ્ચે, તે સંખ્યા ઘટીને ૧૪.૫ ટકા થઈ ગઈ. પ્રાથમિક એન્ડપોઇન્ટ તરીકે OS સાથે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સની સંખ્યામાં ઘટાડો થયો હોવાથી, PFS અને DFS જેવા સંયુક્ત એન્ડપોઇન્ટ્સનો ઉપયોગ વધુ વારંવાર બન્યો છે. ભંડોળ અને સમયની મર્યાદાઓ આ પરિવર્તનને આગળ ધપાવી રહી છે, કારણ કે OS ને PFS અને DFS કરતાં લાંબા ટ્રાયલ અને વધુ દર્દીઓની જરૂર પડે છે. ૨૦૧૦ અને ૨૦૨૦ ની વચ્ચે, ઓન્કોલોજીમાં ૪૨% રેન્ડમાઇઝ્ડ કંટ્રોલ્ડ ટ્રાયલ્સ (RCTS) તેમના પ્રાથમિક એન્ડપોઇન્ટ તરીકે PFS ધરાવે છે. ૨૦૦૮ અને ૨૦૧૨ ની વચ્ચે FDA દ્વારા મંજૂર કરાયેલા ૬૭% એન્ટિ-ટ્યુમર દવાઓ વૈકલ્પિક એન્ડપોઇન્ટ્સ પર આધારિત હતી, જેમાંથી ૩૧% PFS અથવા DFS પર આધારિત હતી. FDA હવે DFS અને PFS ના ક્લિનિકલ ફાયદાઓને ઓળખે છે અને નિયમનકારી મંજૂરી મેળવવા માટેના ટ્રાયલ્સમાં તેમને પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુઓ તરીકે ઉપયોગ કરવાની મંજૂરી આપે છે. FDA એ એવી પણ જાહેરાત કરી હતી કે PFS અને અન્ય વૈકલ્પિક અંતિમ બિંદુઓનો ઉપયોગ ગંભીર અથવા જીવલેણ રોગો માટે દવાઓની મંજૂરીને ઝડપી બનાવવા માટે થઈ શકે છે.

નવી ઉપચાર પદ્ધતિઓ વિકસાવવામાં આવતાં જ નહીં, પણ ઇમેજિંગ અને લેબોરેટરી પરીક્ષણ પદ્ધતિઓમાં પણ સુધારો થતાં અંતિમ બિંદુઓ વિકસિત થશે. આ વાત વિશ્વ આરોગ્ય સંસ્થા (WHO) ના માપદંડોને સોલિડ ટ્યુમર્સમાં કાર્યક્ષમતાના મૂલ્યાંકન (RECIST) માટેના RECIST માપદંડો સાથે બદલવાથી સાબિત થાય છે. જેમ જેમ ક્લિનિશિયનો ગાંઠો વિશે વધુ શીખે છે, તેમ તેમ દર્દીઓને એક વખત સ્થિર માનવામાં આવતા હતા, ભવિષ્યમાં માઇક્રોમેટાસ્ટેસિસ હોવાનું જાણવા મળી શકે છે. ભવિષ્યમાં, કેટલાક અંતિમ બિંદુઓ હવે લાગુ કરી શકાતા નથી, અને દવાની મંજૂરીને સુરક્ષિત રીતે વેગ આપવા માટે નવા અંતિમ બિંદુઓ ઉભરી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, ઇમ્યુનોથેરાપીના ઉદયથી irRECIST અને iRECIST જેવા નવા મૂલ્યાંકન માર્ગદર્શિકા વિકસાવવામાં આવી છે.

સંયુક્ત અંતિમ બિંદુ ઝાંખી

ક્લિનિકલ અભ્યાસોમાં, ખાસ કરીને ઓન્કોલોજી અને કાર્ડિયોલોજીમાં, સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓનો વ્યાપકપણે ઉપયોગ થાય છે. સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓ ઘટનાઓની સંખ્યા વધારીને, જરૂરી નમૂનાનું કદ, ફોલો-અપ સમય અને ભંડોળ ઘટાડીને આંકડાકીય શક્તિમાં સુધારો કરે છે.
કાર્ડિયોલોજીમાં સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતો સંયુક્ત અંતિમ બિંદુ મુખ્ય પ્રતિકૂળ રક્તવાહિની ઘટનાઓ (MACE) છે. ઓન્કોલોજીમાં, PFS અને DFS નો ઉપયોગ ઘણીવાર એકંદર અસ્તિત્વ (OS) માટે પ્રોક્સી તરીકે થાય છે. PFS ને રેન્ડમાઇઝેશનથી રોગ પ્રગતિ અથવા મૃત્યુ સુધીના સમય તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે. સોલિડ ગાંઠ પ્રગતિ સામાન્ય રીતે RECIST 1.1 માર્ગદર્શિકા અનુસાર વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે, જેમાં નવા જખમની હાજરી અને લક્ષ્ય જખમનું વિસ્તરણ શામેલ છે. ઇવેન્ટ-ફ્રી સર્વાઇવલ (EFS), DFS અને રિલેપ્સ-ફ્રી સર્વાઇવલ (RFS) પણ સામાન્ય સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓ છે. EFS નો ઉપયોગ નિયોએડજુવન્ટ ઉપચારના ટ્રાયલ્સમાં થાય છે, અને DFS નો ઉપયોગ સહાયક ઉપચારના ક્લિનિકલ અભ્યાસમાં થાય છે.

સંયોજન અંતિમ બિંદુઓ પર વિવિધ ઉપચારોમાં વિવિધ અસરો

ફક્ત સંયોજન પરિણામોની જાણ કરવાથી એવું પણ માની શકાય છે કે સારવારની અસર દરેક ઘટક ઘટના પર લાગુ પડે છે, જે જરૂરી નથી કે સાચું હોય. સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓના ઉપયોગમાં એક મુખ્ય ધારણા એ છે કે સારવાર ઘટકોને સમાન રીતે બદલશે. જો કે, પ્રાથમિક ગાંઠ વૃદ્ધિ, મેટાસ્ટેસિસ અને મૃત્યુદર જેવા ચલો પર એન્ટિટ્યુમર ઉપચારની અસરો ક્યારેક વિરુદ્ધ દિશામાં જાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, ખૂબ ઝેરી દવા ગાંઠનો ફેલાવો ઘટાડી શકે છે પરંતુ મૃત્યુદરમાં વધારો કરી શકે છે. રિલેપ્સ્ડ/રિફ્રેક્ટરી મલ્ટિપલ માયલોમા ધરાવતા દર્દીઓના BELLINI ટ્રાયલમાં આ કેસ હતો, જ્યાં PFS માં સુધારો થયો હતો પરંતુ સારવાર-સંબંધિત ચેપ દર વધારે હોવાને કારણે OS ઓછો હતો.

વધુમાં, એવો પ્રીક્લિનિકલ ડેટા છે જે સૂચવે છે કે પ્રાથમિક ગાંઠને સંકોચવા માટે કીમોથેરાપીનો ઉપયોગ કરવાથી કેટલાક કિસ્સાઓમાં દૂરના ફેલાવાને વેગ મળે છે કારણ કે કીમોથેરાપી સ્ટેમ સેલ પસંદ કરે છે જે મેટાસ્ટેસિસને ટ્રિગર કરવાની શક્યતા વધુ હોય છે. જ્યારે સંયુક્ત અંતિમ બિંદુમાં મોટી સંખ્યામાં ઘટનાઓ હોય ત્યારે દિશાત્મકતા પૂર્વધારણા ટકવાની શક્યતા ઓછી હોય છે, જેમ કે PFS, EFS અને DFS ની કેટલીક વ્યાખ્યાઓમાં થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, એલોજેનિક હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ સેલ ટ્રાન્સપ્લાન્ટેશન થેરાપી ટ્રાયલ્સ ઘણીવાર સંયુક્ત અંતિમ બિંદુનો ઉપયોગ કરે છે જેમાં મૃત્યુ, કેન્સર પુનરાવૃત્તિ અને ગ્રાફ્ટ-વર્સસ-હોસ્ટ રોગ (GVHD)નો સમાવેશ થાય છે, જેને GVHD ફ્રી RFS (GRFS) તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. GVHD ની ઘટનાઓ ઘટાડતી ઉપચારો કેન્સર પુનરાવૃત્તિના દરમાં વધારો કરી શકે છે, અને તેનાથી વિપરીત. આ કિસ્સામાં, સારવારના જોખમ-લાભ ગુણોત્તરને સચોટ રીતે માપવા માટે GVHD અને રિલેપ્સ દરનું અલગથી વિશ્લેષણ કરવું આવશ્યક છે.

જટિલ પરિણામો માટે વિવિધ ઘટના દરોનું નિયમિત રિપોર્ટિંગ ખાતરી કરે છે કે દરેક ઘટક પર સારવારની અસરો એક જ દિશામાં છે; કોઈપણ "ગુણાત્મક વિજાતીયતા" (એટલે ​​કે, દિશાત્મકતામાં તફાવત) સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓના બિનઅસરકારક ઉપયોગ તરફ દોરી જાય છે.

EMA "વર્ણનાત્મક સારાંશ કોષ્ટકોનો ઉપયોગ કરીને વ્યક્તિગત ઘટના પ્રકારોનું વ્યક્તિગત વિશ્લેષણ કરવાની ભલામણ કરે છે અને, જ્યાં યોગ્ય હોય ત્યાં, દરેક ઘટના પર સારવારની અસરનું અન્વેષણ કરવા માટે સ્પર્ધાત્મક જોખમ વિશ્લેષણ" કરે છે. જો કે, ઘણા અભ્યાસોની અપૂરતી આંકડાકીય શક્તિને કારણે, સંયુક્ત પરિણામોમાં ઘટક ઘટનાઓમાં નોંધપાત્ર તફાવત શોધી શકાયા નથી.

સંયુક્ત અંતિમ બિંદુ ઘટનાઓની જાણ કરવામાં પારદર્શિતાનો અભાવ

કાર્ડિયોલોજી ટ્રાયલ્સમાં, MACE કમ્પોઝિટ એન્ડપોઇન્ટ સાથે દરેક ઘટક ઘટના (જેમ કે સ્ટ્રોક, મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શન, હોસ્પિટલમાં દાખલ થવું અને મૃત્યુ) ની ઘટના પૂરી પાડવાની સામાન્ય પ્રથા છે. જો કે, ઓન્કોલોજી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં PFS અને અન્ય કમ્પોઝિટ એન્ડપોઇન્ટ્સ માટે, આ માપદંડ લાગુ પડતો નથી. પાંચ ટોચના ઓન્કોલોજી જર્નલ્સમાં પ્રકાશિત થયેલા 10 તાજેતરના અભ્યાસોના વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે PFS ને એન્ડપોઇન્ટ તરીકે ઉપયોગ કરતા ફક્ત ત્રણ (6%) લોકોએ મૃત્યુ અને રોગની પ્રગતિની ઘટનાઓની જાણ કરી હતી; ફક્ત એક જ અભ્યાસમાં સ્થાનિક પ્રગતિ અને દૂરના મેટાસ્ટેસિસ વચ્ચે તફાવત હતો. વધુમાં, એક અભ્યાસમાં સ્થાનિક અને દૂરના પ્રગતિ વચ્ચે તફાવત હતો, પરંતુ રોગની પ્રગતિ પહેલાં મૃત્યુની સંખ્યા પ્રદાન કરવામાં આવી ન હતી.

કાર્ડિયોલોજી અને ઓન્કોલોજીમાં સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓ માટે રિપોર્ટિંગ ધોરણોમાં તફાવતના કારણો અસ્પષ્ટ છે. એક શક્યતા એ છે કે PFS અને DFS જેવા સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓ અસરકારકતા સૂચક છે. MACE સલામતી પરિણામોમાંથી ઉદ્ભવ્યું હતું અને સૌપ્રથમ તેનો ઉપયોગ પર્ક્યુટેનીયસ કોરોનરી હસ્તક્ષેપની ગૂંચવણોના અભ્યાસમાં થયો હતો. નિયમનકારી એજન્સીઓ સલામતી પરિણામોની જાણ કરવા માટે ઉચ્ચ ધોરણો ધરાવે છે, તેથી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં પ્રતિકૂળ ઘટનાઓના વિગતવાર દસ્તાવેજીકરણની જરૂર છે. જ્યારે MACE નો ઉપયોગ અસરકારકતાના અંતિમ બિંદુ તરીકે વ્યાપકપણે થતો હતો, ત્યારે દરેક ઘટનાની માત્રા પૂરી પાડવાની પ્રથા બની ગઈ હશે. અલગ અલગ અહેવાલ ધોરણો માટેનું બીજું કારણ એ છે કે PFS ને સમાન ઘટનાઓનો સંગ્રહ માનવામાં આવે છે, જ્યારે MACE ને અલગ ઘટનાઓનો સંગ્રહ માનવામાં આવે છે (દા.ત., સ્ટ્રોક વિરુદ્ધ મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શન). જો કે, પ્રાથમિક ગાંઠ વૃદ્ધિ અને દૂરના મેટાસ્ટેસિસ નોંધપાત્ર રીતે અલગ પડે છે, ખાસ કરીને ક્લિનિકલ અસરના સંદર્ભમાં. આ બધી સમજૂતીઓ અનુમાનિત છે, પરંતુ દેખીતી રીતે તેમાંથી કોઈ પણ અપૂર્ણ અહેવાલને યોગ્ય ઠેરવતું નથી. ઓન્કોલોજી ટ્રાયલ માટે જે સંયુક્ત અંતિમ બિંદુઓનો ઉપયોગ કરે છે, ખાસ કરીને જ્યારે સંયુક્ત અંતિમ બિંદુ પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ હોય અથવા નિયમનકારી હેતુઓ માટે ઉપયોગમાં લેવાય, અને જ્યારે સંયુક્ત અંતિમ બિંદુ ગૌણ અંતિમ બિંદુ તરીકે હાજર હોય, ત્યારે પારદર્શક ઘટક ઘટના રિપોર્ટિંગ ધોરણ બનવું જોઈએ.