સમાચાર

ઇમ્યુનોથેરાપીથી જીવલેણ ગાંઠોની સારવારમાં ક્રાંતિકારી ફેરફારો થયા છે, પરંતુ હજુ પણ કેટલાક દર્દીઓ એવા છે જેમને ફાયદો થઈ શકતો નથી. તેથી, ઇમ્યુનોથેરાપીની અસરકારકતાની આગાહી કરવા માટે, અસરકારકતા વધારવા અને બિનજરૂરી ઝેરી અસર ટાળવા માટે, ક્લિનિકલ એપ્લિકેશનોમાં યોગ્ય બાયોમાર્કર્સની તાત્કાલિક જરૂર છે.

FDA દ્વારા માન્ય બાયોમાર્કર્સ

PD-L1 અભિવ્યક્તિ. ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી (IHC) દ્વારા PD-L1 અભિવ્યક્તિ સ્તરનું મૂલ્યાંકન ટ્યુમર પ્રોપોર્શન સ્કોર (TPS) આપે છે, જે બચી ગયેલા ટ્યુમર કોષોમાં કોઈપણ તીવ્રતાના આંશિક અથવા સંપૂર્ણપણે પટલ સ્ટેઇન્ડ ટ્યુમર કોષોની ટકાવારી છે. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં, આ પરીક્ષણ પેમ્બ્રોલિઝુમાબ સાથે અદ્યતન નોન-સ્મોલ સેલ ફેફસાના કેન્સર (NSCLC) ની સારવાર માટે સહાયક નિદાન પરીક્ષણ તરીકે કામ કરે છે. જો નમૂનાનો TPS ≥ 1% હોય, તો PD-L1 અભિવ્યક્તિ ધ્યાનમાં લેવામાં આવે છે; TPS ≥ 50% PD-L1 ની ઉચ્ચ અભિવ્યક્તિ સૂચવે છે. પ્રારંભિક તબક્કા 1 ટ્રાયલ (KEYNOTE-001) માં, પેમ્બ્રોલિઝુમાબનો ઉપયોગ કરતા PD-L1 TPS>50% પેટાજૂથમાં દર્દીઓનો પ્રતિભાવ દર 45.2% હતો, જ્યારે TPS ને ધ્યાનમાં લીધા વિના, આ રોગપ્રતિકારક ચેકપોઇન્ટ ઇન્હિબિટર (ICI) સારવાર મેળવતા તમામ દર્દીઓનો પ્રતિભાવ દર 19.4% હતો. ત્યારબાદના તબક્કા 2/3 ટ્રાયલ (KEYNOTE-024) માં PD-L1 TPS>50% ધરાવતા દર્દીઓને પેમ્બ્રોલિઝુમાબ અને સ્ટાન્ડર્ડ કીમોથેરાપી મેળવવા માટે રેન્ડમલી સોંપવામાં આવ્યા હતા, અને પરિણામોએ પેમ્બ્રોલિઝુમાબ સારવાર મેળવતા દર્દીઓમાં એકંદર અસ્તિત્વ (OS) માં નોંધપાત્ર સુધારો દર્શાવ્યો હતો.

જોકે, ICI પ્રતિભાવોની આગાહી કરવામાં PD-L1 નો ઉપયોગ વિવિધ પરિબળો દ્વારા મર્યાદિત છે. પ્રથમ, વિવિધ પ્રકારના કેન્સર માટે શ્રેષ્ઠ થ્રેશોલ્ડ બદલાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, જ્યારે ગેસ્ટ્રિક કેન્સર, અન્નનળીના કેન્સર, મૂત્રાશયના કેન્સર અને ફેફસાના કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓમાં ગાંઠ PD-L1 અભિવ્યક્તિ અનુક્રમે 1%, 10% અને 50% હોય ત્યારે Pabolizumab નો ઉપયોગ કરી શકાય છે. બીજું, PD-L1 અભિવ્યક્તિની કોષ વસ્તીનું મૂલ્યાંકન કેન્સરના પ્રકાર પર આધાર રાખીને બદલાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, માથા અને ગરદનના રિકરન્ટ અથવા મેટાસ્ટેટિક સ્ક્વામસ સેલ કાર્સિનોમાની સારવાર માટે FDA દ્વારા માન્ય અન્ય પરીક્ષણ પદ્ધતિ, કોમ્પ્રીહેન્સિવ પોઝિટિવ સ્કોર (CPS) નો ઉપયોગ કરવાનું પસંદ કરી શકાય છે. ત્રીજું, વિવિધ કેન્સરમાં PD-L1 અભિવ્યક્તિ અને ICI પ્રતિભાવ વચ્ચે લગભગ કોઈ સંબંધ નથી, જે દર્શાવે છે કે ICI બાયોમાર્કર્સની આગાહી કરવામાં ગાંઠની પૃષ્ઠભૂમિ મુખ્ય પરિબળ હોઈ શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, CheckMate-067 પરીક્ષણના પરિણામો અનુસાર, મેલાનોમામાં PD-L1 અભિવ્યક્તિનું નકારાત્મક આગાહી મૂલ્ય માત્ર 45% છે. છેવટે, બહુવિધ અભ્યાસોમાં જાણવા મળ્યું છે કે PD-L1 અભિવ્યક્તિ એક જ દર્દીમાં વિવિધ ગાંઠના જખમમાં અસંગત છે, એક જ ગાંઠમાં પણ. સારાંશમાં, NSCLC ના પ્રારંભિક ક્લિનિકલ ટ્રાયલોએ PD-L1 અભિવ્યક્તિ પર સંભવિત આગાહી બાયોમાર્કર તરીકે સંશોધનને પ્રોત્સાહન આપ્યું હોવા છતાં, વિવિધ પ્રકારના કેન્સરમાં તેની ક્લિનિકલ ઉપયોગિતા અસ્પષ્ટ રહે છે.

ગાંઠ પરિવર્તનનો બોજ. ગાંઠ પરિવર્તનનો બોજ (TMB) નો ઉપયોગ ગાંઠ રોગપ્રતિકારક શક્તિના વૈકલ્પિક સૂચક તરીકે કરવામાં આવ્યો છે. KEYNOTE-158 ના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ પરિણામો અનુસાર, પેમ્બ્રોલિઝુમાબ સાથે સારવાર કરાયેલા 10 પ્રકારના અદ્યતન ઘન ગાંઠોમાં, મેગાબેઝ દીઠ ઓછામાં ઓછા 10 પરિવર્તન (ઉચ્ચ TMB) ધરાવતા દર્દીઓમાં ઓછા TMB ધરાવતા દર્દીઓ કરતાં વધુ પ્રતિભાવ દર હતો. એ નોંધવું યોગ્ય છે કે આ અભ્યાસમાં, TMB PFS નું અનુમાન કરનાર હતું, પરંતુ તે OS ની આગાહી કરવામાં અસમર્થ હતું.

રોગપ્રતિકારક ઉપચાર પ્રતિભાવ મુખ્યત્વે નવા એન્ટિજેન્સની ટી સેલ ઓળખ દ્વારા સંચાલિત થાય છે. ઉચ્ચ TMB સાથે સંકળાયેલ રોગપ્રતિકારક શક્તિ વિવિધ પરિબળો પર પણ આધાર રાખે છે, જેમાં ગાંઠ દ્વારા રજૂ કરાયેલ ગાંઠ નિયોએન્ટિજેનનો સમાવેશ થાય છે; રોગપ્રતિકારક શક્તિ ગાંઠ નિયોએન્ટિજેન્સને ઓળખે છે; એન્ટિજેન-વિશિષ્ટ પ્રતિભાવો શરૂ કરવાની યજમાનની ક્ષમતા. ઉદાહરણ તરીકે, ડેટા સૂચવે છે કે કેટલાક રોગપ્રતિકારક કોષોના સૌથી વધુ ઘૂસણખોરીવાળા ગાંઠોમાં ખરેખર અવરોધક નિયમનકારી ટી સેલ (ટ્રેગ) ક્લોન એમ્પ્લીફિકેશન હોઈ શકે છે. વધુમાં, TMB ની શ્રેણી TMB નિયોએન્ટિજેન્સની સંભવિતતાથી અલગ હોઈ શકે છે, કારણ કે પરિવર્તનનું ચોક્કસ સ્થળ પણ મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે; એન્ટિજેન પ્રસ્તુતિના વિવિધ માર્ગોમાં મધ્યસ્થી કરતા પરિવર્તન રોગપ્રતિકારક તંત્રમાં નવા એન્ટિજેન્સની રજૂઆત (અથવા બિન-પ્રસ્તુતિ) ને અસર કરી શકે છે, જે દર્શાવે છે કે શ્રેષ્ઠ ICI પ્રતિભાવો ઉત્પન્ન કરવા માટે ગાંઠની આંતરિક અને રોગપ્રતિકારક લાક્ષણિકતાઓ સુસંગત હોવી જોઈએ.

હાલમાં, TMB નેક્સ્ટ-જનરેશન સિક્વન્સિંગ (NGS) દ્વારા માપવામાં આવે છે, જે વિવિધ સંસ્થાઓ (આંતરિક) અથવા ઉપયોગમાં લેવાતા વાણિજ્યિક પ્લેટફોર્મમાં બદલાઈ શકે છે. NGS માં સંપૂર્ણ એક્સોમ સિક્વન્સિંગ (WES), સંપૂર્ણ જીનોમ સિક્વન્સિંગ અને લક્ષિત સિક્વન્સિંગનો સમાવેશ થાય છે, જે ગાંઠના પેશીઓ અને ફરતા ગાંઠ DNA (ctDNA) માંથી મેળવી શકાય છે. એ નોંધવું યોગ્ય છે કે વિવિધ પ્રકારના ગાંઠોમાં TMB ની વિશાળ શ્રેણી હોય છે, જેમાં મેલાનોમા, NSCLC અને સ્ક્વામસ સેલ કાર્સિનોમા જેવા ઇમ્યુનોજેનિક ગાંઠોમાં TMB સ્તર સૌથી વધુ હોય છે. તેવી જ રીતે, વિવિધ પ્રકારના ગાંઠો માટે રચાયેલ શોધ પદ્ધતિઓમાં TMB થ્રેશોલ્ડ મૂલ્યોની અલગ અલગ વ્યાખ્યાઓ હોય છે. NSCLC, મેલાનોમા, યુરોથેલિયલ કાર્સિનોમા અને નાના કોષ ફેફસાના કેન્સરના અભ્યાસમાં, આ શોધ પદ્ધતિઓ વિવિધ વિશ્લેષણાત્મક પદ્ધતિઓ (જેમ કે WES અથવા ચોક્કસ સંખ્યાના સંબંધિત જનીનો માટે PCR શોધ) અને થ્રેશોલ્ડ (TMB ઉચ્ચ અથવા TMB નીચું) નો ઉપયોગ કરે છે.

માઇક્રોસેટેલાઇટ્સ ખૂબ જ અસ્થિર હોય છે. ICI પ્રતિભાવ માટે પાન કેન્સર બાયોમાર્કર તરીકે માઇક્રોસેટેલાઇટ ખૂબ જ અસ્થિર (MSI-H), વિવિધ કેન્સરમાં ICI અસરકારકતાની આગાહી કરવામાં ઉત્તમ કામગીરી ધરાવે છે. MSI-H એ મિસમેચ રિપેર ખામીઓ (dMMR) નું પરિણામ છે, જે ઉચ્ચ પરિવર્તન દર તરફ દોરી જાય છે, ખાસ કરીને માઇક્રોસેટેલાઇટ પ્રદેશોમાં, જેના પરિણામે મોટી સંખ્યામાં નવા એન્ટિજેન્સનું ઉત્પાદન થાય છે અને અંતે ક્લોનલ રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવ શરૂ થાય છે. dMMR ને કારણે થતા ઉચ્ચ પરિવર્તન બોજને કારણે, MSI-H ગાંઠોને ઉચ્ચ પરિવર્તન બોજ (TMB) ગાંઠના પ્રકાર તરીકે ગણી શકાય. KEYNOTE-164 અને KEYNOTE-158 ના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ પરિણામોના આધારે, FDA એ MSI-H અથવા dMMR ગાંઠોની સારવાર માટે પેમ્બ્રોલિઝુમાબને મંજૂરી આપી છે. આ FDA દ્વારા હિસ્ટોલોજી કરતાં ટ્યુમર બાયોલોજી દ્વારા સંચાલિત પ્રથમ પાન કેન્સર દવાઓમાંની એક છે.

નોંધપાત્ર સફળતા છતાં, MSI સ્થિતિનો ઉપયોગ કરતી વખતે ધ્યાન રાખવા જેવી બાબતો પણ છે. ઉદાહરણ તરીકે, 50% જેટલા dMMR કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓને ICI સારવારનો કોઈ પ્રતિભાવ મળતો નથી, જે પ્રતિભાવની આગાહી કરવામાં અન્ય સુવિધાઓના મહત્વ પર ભાર મૂકે છે. વર્તમાન શોધ પ્લેટફોર્મ દ્વારા મૂલ્યાંકન ન કરી શકાય તેવા ગાંઠોના અન્ય આંતરિક લક્ષણો ફાળો આપતા પરિબળો હોઈ શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, એવા અહેવાલો આવ્યા છે કે DNA ક્ષેત્રમાં પોલિમરેઝ ડેલ્ટા (POLD) અથવા પોલિમરેઝ ε (POLE) ના મહત્વપૂર્ણ ઉત્પ્રેરક સબયુનિટ્સને એન્કોડ કરતા જનીનોમાં પરિવર્તન ધરાવતા દર્દીઓમાં પ્રતિકૃતિ વફાદારીનો અભાવ હોય છે અને તેમના ગાંઠોમાં "સુપર મ્યુટેશન" ફેનોટાઇપ પ્રદર્શિત થાય છે. આમાંના કેટલાક ગાંઠોમાં માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતામાં નોંધપાત્ર વધારો થયો છે (આમ MSI-H નું છે), પરંતુ મિસમેચ રિપેર પ્રોટીનનો અભાવ નથી (તેથી dMMR નથી).

વધુમાં, TMB ની જેમ, MSI-H પણ માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા, નવા એન્ટિજેન પ્રકારોની યજમાન ઓળખ અને યજમાન રોગપ્રતિકારક શક્તિની પ્રતિભાવ દ્વારા ઉત્પન્ન થતા નવા એન્ટિજેન પ્રકારોથી પ્રભાવિત થાય છે. MSI-H પ્રકારના ગાંઠોમાં પણ, મોટી સંખ્યામાં સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ પરિવર્તનોને પેસેન્જર પરિવર્તન (નોન-ડ્રાઇવર પરિવર્તન) તરીકે ઓળખવામાં આવ્યા છે. તેથી, ગાંઠમાં ઓળખાતા માઇક્રોસેટેલાઇટની સંખ્યા પર ફક્ત આધાર રાખવો પૂરતો નથી; વાસ્તવિક પ્રકારનું પરિવર્તન (ચોક્કસ પરિવર્તન પ્રોફાઇલ્સ દ્વારા ઓળખાય છે) આ બાયોમાર્કરની આગાહી કામગીરીમાં સુધારો કરી શકે છે. વધુમાં, કેન્સરના દર્દીઓનો માત્ર એક નાનો હિસ્સો MSI-H ગાંઠોનો છે, જે વધુ વ્યાપકપણે લાગુ પડતા બાયોમાર્કર્સની વર્તમાન જરૂરિયાત દર્શાવે છે. તેથી, અસરકારકતાની આગાહી કરવા અને દર્દી વ્યવસ્થાપનને માર્ગદર્શન આપવા માટે અન્ય અસરકારક બાયોમાર્કર્સ ઓળખવા એ એક મહત્વપૂર્ણ સંશોધન ક્ષેત્ર છે.

સંસ્થાકીય આધારિત બાયોમાર્કર સંશોધન

ICI ની ક્રિયા કરવાની પદ્ધતિ ગાંઠ કોષોના આંતરિક માર્ગોને સીધા લક્ષ્ય બનાવવાને બદલે રોગપ્રતિકારક કોષોના દમનને ઉલટાવી દેવાની છે તે જોતાં, વધુ સંશોધન ગાંઠ વૃદ્ધિ વાતાવરણ અને ગાંઠ કોષો અને રોગપ્રતિકારક કોષો વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાનું વ્યવસ્થિત વિશ્લેષણ કરવા પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરવું જોઈએ, જે ICI પ્રતિભાવને અસર કરતા પરિબળોને સ્પષ્ટ કરવામાં મદદ કરી શકે છે. ઘણા સંશોધન જૂથોએ ગાંઠ અને રોગપ્રતિકારક જનીન પરિવર્તન સુવિધાઓ, ગાંઠ એન્ટિજેન પ્રસ્તુતિ ખાધ, અથવા બહુકોષીય રોગપ્રતિકારક કેન્દ્રો અથવા સમૂહો (જેમ કે તૃતીય લિમ્ફોઇડ રચનાઓ) જેવા ચોક્કસ પેશીઓના પ્રકારના ગાંઠ અથવા રોગપ્રતિકારક લક્ષણોનો અભ્યાસ કર્યો છે, જે ઇમ્યુનોથેરાપીના પ્રતિભાવોની આગાહી કરી શકે છે.

સંશોધકોએ ICI સારવાર પહેલાં અને પછી દર્દીના પેશીઓના ગાંઠ અને રોગપ્રતિકારક એક્સોમ અને ટ્રાન્સક્રિપ્ટોમને ક્રમ આપવા માટે NGS નો ઉપયોગ કર્યો, અને અવકાશી ઇમેજિંગ વિશ્લેષણ હાથ ધર્યું. સિંગલ-સેલ સિક્વન્સિંગ અને અવકાશી ઇમેજિંગ, અથવા મલ્ટી ઓમિક્સ મોડેલ્સ જેવી તકનીકો સાથે મળીને બહુવિધ સંકલિત મોડેલ્સનો ઉપયોગ કરીને, ICI સારવાર પરિણામોની આગાહી કરવાની ક્ષમતામાં સુધારો થયો છે. વધુમાં, ગાંઠ રોગપ્રતિકારક સંકેતો અને આંતરિક ગાંઠ લાક્ષણિકતાઓનું મૂલ્યાંકન કરવા માટેની એક વ્યાપક પદ્ધતિએ પણ મજબૂત આગાહી કરવાની ક્ષમતા દર્શાવી છે. ઉદાહરણ તરીકે, એક વ્યાપક બેચ સિક્વન્સિંગ પદ્ધતિ જે એકસાથે ગાંઠ અને રોગપ્રતિકારક લાક્ષણિકતાઓને માપે છે તે એક વિશ્લેષણાત્મક ચલ કરતાં શ્રેષ્ઠ છે. આ પરિણામો ICI અસરકારકતાને વધુ વ્યાપક રીતે અનુકરણ કરવાની જરૂરિયાતને પ્રકાશિત કરે છે, જેમાં યજમાન રોગપ્રતિકારક ક્ષમતા, આંતરિક ગાંઠ લાક્ષણિકતાઓ અને ગાંઠ રોગપ્રતિકારક ઘટકોના મૂલ્યાંકન પરિણામોને વ્યક્તિગત દર્દીઓમાં શામેલ કરવાનો સમાવેશ થાય છે જેથી કયા દર્દીઓ ઇમ્યુનોથેરાપીને વધુ સારી રીતે અનુમાન કરી શકે.

બાયોમાર્કર સંશોધનમાં ગાંઠ અને યજમાન પરિબળોને સમાવિષ્ટ કરવાની જટિલતાને ધ્યાનમાં રાખીને, તેમજ રોગપ્રતિકારક સૂક્ષ્મ પર્યાવરણીય સુવિધાઓના રેખાંશિક એકીકરણની સંભવિત જરૂરિયાતને ધ્યાનમાં રાખીને, લોકોએ કમ્પ્યુટર મોડેલિંગ અને મશીન લર્નિંગનો ઉપયોગ કરીને બાયોમાર્કર્સ શોધવાનું શરૂ કર્યું છે. હાલમાં, આ ક્ષેત્રમાં કેટલીક ગ્રાઉન્ડબ્રેકિંગ સંશોધન સિદ્ધિઓ ઉભરી આવી છે, જે મશીન લર્નિંગ દ્વારા સહાયિત વ્યક્તિગત ઓન્કોલોજીના ભવિષ્યને સૂચવે છે.

પેશી આધારિત બાયોમાર્કર્સ દ્વારા સામનો કરવામાં આવતા પડકારો

વિશ્લેષણાત્મક પદ્ધતિઓની મર્યાદાઓ. કેટલાક અર્થપૂર્ણ બાયોમાર્કર્સ ચોક્કસ ગાંઠ પ્રકારોમાં સારું પ્રદર્શન કરે છે, પરંતુ જરૂરી નથી કે અન્ય ગાંઠ પ્રકારોમાં. જોકે ગાંઠ-વિશિષ્ટ જનીન લક્ષણોમાં TMB અને અન્ય કરતા વધુ મજબૂત આગાહી કરવાની ક્ષમતા હોય છે, તેમનો ઉપયોગ બધા ગાંઠોના નિદાન માટે થઈ શકતો નથી. NSCLC દર્દીઓને લક્ષ્ય બનાવતા એક અભ્યાસમાં, જનીન પરિવર્તન લક્ષણો ઉચ્ચ TMB (≥ 10) કરતા ICI અસરકારકતાની વધુ આગાહી કરતા જોવા મળ્યા, પરંતુ અડધાથી વધુ દર્દીઓ જનીન પરિવર્તન લક્ષણો શોધી શક્યા નહીં.

ગાંઠની વિજાતીયતા. પેશી આધારિત બાયોમાર્કર પદ્ધતિ ફક્ત એક જ ગાંઠના સ્થળે નમૂના લે છે, જેનો અર્થ એ થાય કે ચોક્કસ ગાંઠના ભાગોનું મૂલ્યાંકન દર્દીમાં બધા ગાંઠોની એકંદર અભિવ્યક્તિને સચોટ રીતે પ્રતિબિંબિત કરી શકતું નથી. ઉદાહરણ તરીકે, અભ્યાસોએ ગાંઠો વચ્ચે અને અંદર PD-L1 અભિવ્યક્તિમાં વિજાતીયતા શોધી કાઢી છે, અને અન્ય પેશી માર્કર્સ સાથે સમાન સમસ્યાઓ અસ્તિત્વમાં છે.

જૈવિક પ્રણાલીઓની જટિલતાને કારણે, ઘણા અગાઉ ઉપયોગમાં લેવાતા ટીશ્યુ બાયોમાર્કર્સને વધુ પડતા સરળ બનાવવામાં આવ્યા હોઈ શકે છે. વધુમાં, ટ્યુમર માઇક્રોએનવાયરમેન્ટ (TME) માં કોષો સામાન્ય રીતે ગતિશીલ હોય છે, તેથી અવકાશી વિશ્લેષણમાં પ્રદર્શિત થતી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ટ્યુમર કોષો અને રોગપ્રતિકારક કોષો વચ્ચેની સાચી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકતી નથી. જો બાયોમાર્કર્સ ચોક્કસ સમયે સમગ્ર ટ્યુમર પર્યાવરણનું આદર્શ રીતે પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે, તો પણ આ લક્ષ્યો પ્રેરિત થઈ શકે છે અને સમય જતાં ગતિશીલ રીતે બદલાઈ શકે છે, જે દર્શાવે છે કે એક સમયે એક સ્નેપશોટ ગતિશીલ ફેરફારોને સારી રીતે રજૂ કરી શકતો નથી.

દર્દીની વિવિધતા. જો ICI પ્રતિકાર સંબંધિત જાણીતા આનુવંશિક ફેરફારો શોધી કાઢવામાં આવે તો પણ, જાણીતા પ્રતિકાર બાયોમાર્કર્સ ધરાવતા કેટલાક દર્દીઓને હજુ પણ ફાયદો થઈ શકે છે, કદાચ ગાંઠની અંદર અને વિવિધ ગાંઠ સ્થળોએ પરમાણુ અને/અથવા રોગપ્રતિકારક વિવિધતાને કારણે. ઉદાહરણ તરીકે, β 2-માઇક્રોગ્લોબ્યુલિન (B2M) ની ઉણપ નવી અથવા હસ્તગત દવા પ્રતિકાર સૂચવી શકે છે, પરંતુ વ્યક્તિઓ અને ગાંઠોની અંદર B2M ની ઉણપની વિવિધતા, તેમજ આ દર્દીઓમાં રોગપ્રતિકારક ઓળખ રિપ્લેસમેન્ટ મિકેનિઝમ્સની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને કારણે, B2M ની ઉણપ વ્યક્તિગત દવા પ્રતિકારની મજબૂત આગાહી કરી શકતી નથી. તેથી, B2M ની ઉણપની હાજરી હોવા છતાં, દર્દીઓ હજુ પણ ICI ઉપચારથી લાભ મેળવી શકે છે.

સંગઠનાત્મક આધારિત રેખાંશિક બાયોમાર્કર્સ
બાયોમાર્કર્સની અભિવ્યક્તિ સમય જતાં અને સારવારની અસર સાથે બદલાઈ શકે છે. ગાંઠો અને રોગપ્રતિકારક શક્તિના સ્થિર અને એકલ મૂલ્યાંકન આ ફેરફારોને અવગણી શકે છે, અને ગાંઠ TME અને યજમાન રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવ સ્તરોમાં થતા ફેરફારોને પણ અવગણી શકાય છે. બહુવિધ અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે સારવાર પહેલાં અને દરમિયાન નમૂનાઓ મેળવવાથી ICI સારવાર સંબંધિત ફેરફારોને વધુ સચોટ રીતે ઓળખી શકાય છે. આ ગતિશીલ બાયોમાર્કર મૂલ્યાંકનના મહત્વને પ્રકાશિત કરે છે.

રક્ત આધારિત બાયોમાર્કર્સ
રક્ત વિશ્લેષણનો ફાયદો એ છે કે તે ચોક્કસ સાઇટ રીડિંગ્સને બદલે સરેરાશ રીડિંગ્સને પ્રતિબિંબિત કરીને, તમામ વ્યક્તિગત ગાંઠના જખમનું જૈવિક રીતે મૂલ્યાંકન કરવાની ક્ષમતા ધરાવે છે, જે તેને સારવાર સંબંધિત ગતિશીલ ફેરફારોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ખાસ કરીને યોગ્ય બનાવે છે. અસંખ્ય સંશોધન પરિણામો દર્શાવે છે કે ન્યૂનતમ અવશેષ રોગ (MRD) નું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ફરતા ગાંઠ DNA (ctDNA) અથવા ફરતા ગાંઠ કોષો (CTC) નો ઉપયોગ સારવારના નિર્ણયોને માર્ગદર્શન આપી શકે છે, પરંતુ આ પરીક્ષણોમાં ICI જેવી ઇમ્યુનોથેરાપીથી દર્દીઓને ફાયદો થઈ શકે છે કે કેમ તે આગાહી કરવા અંગે મર્યાદિત માહિતી છે. તેથી, રોગપ્રતિકારક સક્રિયકરણ અથવા યજમાન રોગપ્રતિકારક ક્ષમતા માપવા માટે ctDNA પરીક્ષણને અન્ય પદ્ધતિઓ સાથે જોડવાની જરૂર છે. આ સંદર્ભમાં, પેરિફેરલ બ્લડ મોનોન્યુક્લિયર કોષો (PBMCs) ના ઇમ્યુનોફેનોટાઇપિંગ અને એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર વેસિકલ્સ અને પ્લાઝ્માના પ્રોટીઓમિક વિશ્લેષણમાં પ્રગતિ થઈ છે. ઉદાહરણ તરીકે, પેરિફેરલ ઇમ્યુન સેલ પેટાપ્રકારો (જેમ કે CD8+T કોષો), રોગપ્રતિકારક ચેકપોઇન્ટ પરમાણુઓની ઉચ્ચ અભિવ્યક્તિ (જેમ કે પેરિફેરલ CD8+T કોષો પર PD1), અને પ્લાઝ્મામાં વિવિધ પ્રોટીનનું એલિવેટેડ સ્તર (જેમ કે CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, અને VEGFA) ctDNA ડાયનેમિક કો બાયોમાર્કર્સ માટે અસરકારક પૂરક તરીકે સેવા આપી શકે છે. આ નવી પદ્ધતિઓનો ફાયદો એ છે કે તેઓ ગાંઠની અંદરના ફેરફારોનું મૂલ્યાંકન કરી શકે છે (ctDNA દ્વારા શોધાયેલા ફેરફારોની જેમ) અને દર્દીની રોગપ્રતિકારક શક્તિમાં ફેરફારો પણ જાહેર કરી શકે છે.

રેડિયોમિક્સ
ઇમેજ ડેટાના આગાહી પરિબળો ટીશ્યુ બાયોમાર્કર સેમ્પલિંગ અને બાયોપ્સીની મર્યાદાઓને અસરકારક રીતે દૂર કરી શકે છે, અને કોઈપણ સમયે સમગ્ર ગાંઠ અને શક્ય અન્ય મેટાસ્ટેટિક સ્થળોનું અવલોકન કરી શકે છે. તેથી, તેઓ ભવિષ્યમાં બિન-આક્રમક ગતિશીલ બાયોમાર્કર્સનો મહત્વપૂર્ણ ભાગ બની શકે છે. ડેલ્ટા રેડિયોમિક્સ ICI સારવાર પહેલાં અને પછી, સારવાર દરમિયાન અને અનુગામી ફોલો-અપ જેવા વિવિધ સમય બિંદુઓ પર બહુવિધ ગાંઠ સુવિધાઓ (જેમ કે ગાંઠનું કદ) માં ફેરફારોની માત્રાત્મક ગણતરી કરી શકે છે. ડેલ્ટા રેડિયોમિક્સ માત્ર પ્રારંભિક સારવાર માટે પ્રારંભિક અથવા કોઈ પ્રતિભાવની આગાહી કરી શકતું નથી, પરંતુ વાસ્તવિક સમયમાં ICI પ્રત્યે હસ્તગત પ્રતિકારને પણ ઓળખી શકે છે અને સંપૂર્ણ માફી પછી કોઈપણ પુનરાવૃત્તિનું નિરીક્ષણ કરી શકે છે. મશીન લર્નિંગ ટેકનોલોજી દ્વારા વિકસિત ઇમેજિંગ મોડેલ સારવાર પ્રતિભાવ અને સંભવિત પ્રતિકૂળ ઘટનાઓની આગાહી કરવામાં પરંપરાગત RECIST ધોરણ કરતાં પણ વધુ સારું છે. વર્તમાન સંશોધન સૂચવે છે કે આ રેડિયોમિક્સ મોડેલોમાં રોગપ્રતિકારક ઉપચાર પ્રતિભાવની આગાહી કરવામાં વળાંક (AUC) હેઠળનો વિસ્તાર 0.8 થી 0.92 સુધીનો છે.

રેડિયોમિક્સનો બીજો ફાયદો એ છે કે તે સ્યુડો પ્રોગ્રેસનને સચોટ રીતે ઓળખી શકે છે. મશીન લર્નિંગ દ્વારા બનાવેલ રેડિયોમિક્સ મોડેલ, દરેક ગાંઠ માટે CT અથવા PET ડેટાને ફરીથી માપીને સાચા અને ખોટા પ્રોગ્રેસ વચ્ચે અસરકારક રીતે તફાવત કરી શકે છે, જેમાં આકાર, તીવ્રતા અને પોત જેવા પરિબળોનો સમાવેશ થાય છે, જેનો AUC 0.79 છે. ભવિષ્યમાં રોગની પ્રગતિના ખોટા અંદાજને કારણે સારવારની અકાળ સમાપ્તિ ટાળવા માટે આ રેડિયોમિક્સ મોડેલોનો ઉપયોગ થઈ શકે છે.

આંતરડાના માઇક્રોબાયોટા
ગટ માઇક્રોબાયોટાના બાયોમાર્કર્સ ICI ના ઉપચારાત્મક પ્રતિભાવની આગાહી કરે તેવી અપેક્ષા છે. અસંખ્ય અભ્યાસો દર્શાવે છે કે ચોક્કસ ગટ માઇક્રોબાયોટા ICI સારવાર માટે વિવિધ પ્રકારના કેન્સરના પ્રતિભાવ સાથે ગાઢ રીતે સંબંધિત છે. ઉદાહરણ તરીકે, મેલાનોમા અને લીવર કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓમાં, રુમિનોકોકેસી બેક્ટેરિયાની વિપુલતા PD-1 ઇમ્યુનોથેરાપી પ્રતિભાવ સાથે સંકળાયેલી છે. લિવર કેન્સર, ફેફસાના કેન્સર અથવા રેનલ સેલ કાર્સિનોમા ધરાવતા દર્દીઓમાં અક્કરમેન્સિયા મ્યુસિનિફિલા સંવર્ધન સામાન્ય છે, જેઓ ICI સારવાર માટે સારો પ્રતિભાવ આપે છે.

વધુમાં, નવું મશીન લર્નિંગ મોડેલ ગાંઠના પ્રકારોથી સ્વતંત્ર હોઈ શકે છે અને ચોક્કસ આંતરડાના બેક્ટેરિયાના પ્રકારને ઇમ્યુનોથેરાપીના ઉપચારાત્મક પ્રતિભાવ સાથે સાંકળી શકે છે. અન્ય અભ્યાસોએ યજમાન રોગપ્રતિકારક તંત્રના નિયમનમાં વ્યક્તિગત બેક્ટેરિયલ જૂથો દ્વારા ભજવવામાં આવતી ચોક્કસ ભૂમિકા પણ જાહેર કરી છે, કેન્સર કોષોના રોગપ્રતિકારક શક્તિના બચાવને કેવી રીતે અટકાવવી અથવા પ્રોત્સાહન આપવું તે વધુ શોધખોળ કરી છે.

નિયોએડજુવન્ટ ઉપચાર
ટ્યુમર બાયોલોજીનું ગતિશીલ મૂલ્યાંકન અનુગામી ક્લિનિકલ સારવાર વ્યૂહરચનાઓનું માર્ગદર્શન આપી શકે છે. નિયોએડજુવન્ટ થેરાપી ટ્રાયલ સર્જિકલ નમૂનાઓમાં પેથોલોજીકલ રિમિશન દ્વારા ઉપચારાત્મક અસરનું મૂલ્યાંકન કરી શકે છે. મેલાનોમાની સારવારમાં, પ્રાથમિક પેથોલોજીકલ પ્રતિભાવ (MPR) પુનરાવૃત્તિ મુક્ત અસ્તિત્વ દર સાથે સંકળાયેલ છે. PRADO ટ્રાયલમાં, સંશોધકો દર્દીના ચોક્કસ પેથોલોજીકલ રિમિશન ડેટાના આધારે આગામી ક્લિનિકલ હસ્તક્ષેપ પગલાં, જેમ કે સર્જરી અને/અથવા સહાયક ઉપચાર, નક્કી કરે છે.

વિવિધ પ્રકારના કેન્સરમાં, ઘણા નવા સહાયક ઉપચાર વિકલ્પોમાં હજુ પણ સીધી સરખામણીનો અભાવ છે. તેથી, ઇમ્યુનોથેરાપી મોનોથેરાપી અથવા સંયોજન ઉપચાર વચ્ચેની પસંદગી ઘણીવાર ઉપસ્થિત ચિકિત્સક અને દર્દી દ્વારા સંયુક્ત રીતે નક્કી કરવામાં આવે છે. હાલમાં, સંશોધકોએ નિયોએડજુવન્ટ ઉપચાર પછી મેલાનોમામાં પેથોલોજીકલ રિમિશનની આગાહી કરવા માટે બાયોમાર્કર તરીકે 10 જનીનો ધરાવતું ઇન્ટરફેરોન ગામા (IFN ગામા) લક્ષણ વિકસાવ્યું છે. તેઓએ નિયોએડજુવન્ટ ઉપચાર માટે મજબૂત અથવા નબળા પ્રતિભાવો ધરાવતા દર્દીઓને પસંદ કરવા માટે આ લક્ષણોને અલ્ગોરિધમમાં વધુ સંકલિત કર્યા. DONIMI નામના ફોલો-અપ અભ્યાસમાં, સંશોધકોએ આ સ્કોરનો ઉપયોગ વધુ જટિલ વિશ્લેષણ સાથે કર્યો, માત્ર સારવાર પ્રતિભાવની આગાહી કરવા માટે જ નહીં, પરંતુ કયા તબક્કા III મેલાનોમા દર્દીઓને નિયોએડજુવન્ટ ICI સારવાર પ્રત્યે પ્રતિભાવ વધારવા માટે હિસ્ટોન ડીએસીટીલેઝ ઇન્હિબિટર્સ (HDACi) ઉમેરવાની જરૂર છે તે નક્કી કરવા માટે પણ કર્યો.

દર્દીઓમાંથી મેળવેલ ગાંઠ મોડેલ
ઇન વિટ્રો ટ્યુમર મોડેલ્સમાં દર્દીના ચોક્કસ પ્રતિભાવોની આગાહી કરવાની ક્ષમતા હોય છે. હેમેટોલોજિક મેલિગ્નન્સીના ડ્રગ રિસ્પોન્સ સ્પેક્ટ્રમ વિશ્લેષણ માટે ઉપયોગમાં લેવાતા ઇન વિટ્રો પ્લેટફોર્મથી વિપરીત, સોલિડ ટ્યુમર તેમના અનન્ય ટ્યુમર માઇક્રોસ્ટ્રક્ચર અને ટ્યુમર રોગપ્રતિકારક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને કારણે વધુ પડકારોનો સામનો કરે છે. સરળ ટ્યુમર સેલ કલ્ચર આ જટિલ લક્ષણોને સરળતાથી નકલ કરી શકતું નથી. આ કિસ્સામાં, દર્દીઓમાંથી ઉદ્ભવતા ટ્યુમર જેવા અંગો અથવા અંગ ચિપ્સ આ માળખાકીય મર્યાદાઓને વળતર આપી શકે છે, કારણ કે તેઓ મૂળ ટ્યુમર સેલ માળખાને સાચવી શકે છે અને દર્દીના ચોક્કસ રીતે ICI પ્રતિભાવોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે લિમ્ફોઇડ અને માયલોઇડ રોગપ્રતિકારક કોષો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનું અનુકરણ કરી શકે છે, જેનાથી વધુ વાસ્તવિક ત્રિ-પરિમાણીય વાતાવરણમાં જૈવિક લક્ષણોનું વધુ સચોટ રીતે પુનઃઉત્પાદન થાય છે.

ચીન અને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં થયેલા અનેક પ્રગતિશીલ અભ્યાસોએ આ નવા હાઇ ફિડેલિટી ત્રિ-પરિમાણીય ઇન વિટ્રો ટ્યુમર મોડેલને અપનાવ્યું છે. પરિણામો દર્શાવે છે કે આ મોડેલો ફેફસાના કેન્સર, કોલોન કેન્સર, સ્તન કેન્સર, મેલાનોમા અને અન્ય ગાંઠોના ICI પ્રત્યેના પ્રતિભાવની અસરકારક રીતે આગાહી કરી શકે છે. આ આ મોડેલોના આગાહીત્મક પ્રદર્શનને વધુ ચકાસવા અને માનક બનાવવા માટે પાયો નાખે છે.