સમાચાર

મિશ્ર હાઇપરલિપિડેમિયા એ લો-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન (LDL) અને ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીનનું પ્લાઝ્મા સ્તર વધે છે, જેના કારણે આ દર્દીની વસ્તીમાં એથરોસ્ક્લેરોટિક કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર રોગનું જોખમ વધે છે.
ANGPTL3 લિપોપ્રોટીન લિપેઝ અને એન્ડોસેપીઝ, તેમજ ટ્રાઇગ્લિસરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીનનું યકૃત શોષણ અટકાવે છે. ANGPTL3 નિષ્ક્રિય પ્રકારના વાહકોમાં ટ્રાઇગ્લિસરાઇડ્સ, LDL કોલેસ્ટ્રોલ, ઉચ્ચ-ઘનતા લિપોપ્રોટીન (HDL) કોલેસ્ટ્રોલ અને નોન-HDL કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર ઓછું હતું, તેમજ એથરોસ્ક્લેરોટિક કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર રોગનું જોખમ ઓછું હતું. ઝોડાસિરન એક નાની દખલ કરતી RNA (RNAi) દવા છે જે યકૃતમાં ANGPTL3 અભિવ્યક્તિને લક્ષ્ય બનાવે છે.

મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા એ ઓછી ઘનતાવાળા લિપોપ્રોટીન કોલેસ્ટ્રોલ (LDL-C) અને ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીનનું ઊંચું સ્તર છે. ટ્રાઇગ્લિસરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીન (કાયલોમાઇક્રોન, ખૂબ ઓછી ઘનતાવાળા લિપોપ્રોટીન (VLDL) અને શેષ કોલેસ્ટ્રોલ સહિત) એથરોસ્ક્લેરોટિક રોગના વિકાસમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા માટે કોઈ અસરકારક સારવાર નથી.
બેટ્સ ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડ (TG) સ્તર ઘટાડવા માટે જાણીતા છે, પરંતુ ઘટાડો મર્યાદિત છે. તે જ સમયે, બેટ્સ (જેમ કે ઇકોસાપેન્ટેનોઇક એસિટિક એસિડ, વગેરે) સહિત TG ઘટાડતી દવાઓ, શેષ કોલેસ્ટ્રોલના સ્તરમાં વધારો થવાને કારણે એથરોસ્ક્લેરોટિક રોગના જોખમ પર કોઈ નોંધપાત્ર અસર કરતી નથી. વધુમાં, સ્ટેટિન્સ લેતા દર્દીઓમાં અગાઉના અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે સંયોજન TG ઘટાડતી દવાઓ કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર ઘટનાઓનું જોખમ ઘટાડતી નથી. આ પરિબળો મિશ્ર હાઇપરલિપિડેમિયાની સારવારને ખૂબ મુશ્કેલ બનાવે છે.
ANGPTL3 (એન્જિયોપોએટિન જેવું પ્રોટીન 3) લિપિડ્સ અને લિપોપ્રોટીન ચયાપચયનું નિયમન કરે છે, જેમાં TG અને નોન-હાઈ-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન કોલેસ્ટ્રોલ (HDL-C)નો સમાવેશ થાય છે, લિપોપ્રોટીન લિપેઝ, એન્ડોસેપિયાઝ અને લો-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન (LDL) રીસેપ્ટર-આધારિત હિપેટિક લિપોપ્રોટીન શોષણને ઉલટાવી શકાય તેવું અવરોધિત કરીને. એવું જાણવા મળ્યું છે કે ANGPTL3 નિષ્ક્રિયકરણ પ્રકાર લિપોપ્રોટીન લિપેઝ અને એન્ડોસેપિયાઝ પ્રવૃત્તિમાં વધારો તરફ દોરી જાય છે, જે બદલામાં મોટાભાગના કિસ્સાઓમાં પ્લાઝ્મા લિપોપ્રોટીન સ્તરમાં ઘટાડો તરફ દોરી જાય છે. આમાં ટ્રાઇગ્લિસરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીન (એટલે ​​કે કાયલોમાઇક્રોન્સ, શેષ કોલેસ્ટ્રોલ, VLDL, મધ્યમ ઘનતા લિપોપ્રોટીન [IDL]), LDL, ઉચ્ચ-ઘનતા લિપોપ્રોટીન (HDL), લિપોપ્રોટીન (a), અને તેમના કોલેસ્ટ્રોલ ઘટકોનો સમાવેશ થાય છે. આ પ્રકાર ધરાવતા વિજાતીય લોકોમાં એથરોસ્ક્લેરોટિક રોગનું જોખમ લગભગ 40% ઓછું હોય છે, અને કોઈ પ્રતિકૂળ ક્લિનિકલ ફેનોટાઇપ જોવા મળ્યું નથી. ANGPTL3 લીવરમાં વ્યક્ત થાય છે, અને તેના mRNA ને લક્ષ્ય બનાવતી જનીન સાયલન્સિંગ થેરાપી, જેને સ્મોલ ઇન્ટરફરેન્સિંગ RNA (siRNA) દવાઓ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તે હાઇપરલિપિડેમિયા માટે એક આશાસ્પદ હાઇબ્રિડ સારવાર છે.
૧૨ સપ્ટેમ્બર, ૨૦૨૪ ના રોજ, ન્યૂ ઇંગ્લેન્ડ જર્નલ ઓફ મેડિસિન (NEJM) એ ARCHES 2 અભ્યાસ પ્રકાશિત કર્યો જેમાં પુષ્ટિ મળી કે siRNA દવા ઝોડાસિરન મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા ધરાવતા દર્દીઓમાં TG સ્તરમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો કરે છે [1]. ARCHES-2 એ ડબલ-બ્લાઇન્ડ, પ્લેસબો-નિયંત્રિત, ડોઝ-રેન્જ એક્સપ્લોરેશન ફેઝ ૨બી ટ્રાયલ છે. મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા ધરાવતા કુલ ૨૦૪ દર્દીઓ (ફાસ્ટિંગ TG સ્તર ૧૫૦-૪૯૯ mg/dL, LDL-C સ્તર ³૭૦ mg/dL અથવા નોન-HDL-C સ્તર ³૧૦૦ mg/dL) નોંધાયેલા હતા. તેમને ઝોડાસિરન ૫૦ મિલિગ્રામ જૂથ, ૧૦૦ મિલિગ્રામ જૂથ, ૨૦૦ મિલિગ્રામ જૂથ અને પ્લેસબો નિયંત્રણ જૂથમાં વિભાજિત કરવામાં આવ્યા હતા. દર્દીઓને અઠવાડિયા ૧ અને ૧૨ માં સબક્યુટેનીયસ ઇન્જેક્શન આપવામાં આવ્યા હતા, અને અઠવાડિયા ૩૬ સુધી ફોલો-પ્રોફીલેક્સિસ પ્રાપ્ત થયા હતા.
પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ બેઝલાઇનથી અઠવાડિયા 24 સુધી TG માં ટકાવારીમાં ફેરફાર હતો. અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું કે અઠવાડિયા 24 સુધીમાં, ઝોડાસિરન જૂથમાં TG સ્તરમાં ડોઝ-આધારિત રીતે નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો હતો (દરેક ડોઝ જૂથમાં TG સ્તરમાં અનુક્રમે 51, 57 અને 63 ટકાનો ઘટાડો થયો હતો, પ્લેસબો જૂથની તુલનામાં) (બધી સરખામણીઓ માટે P<0.001). ANGPTL3 માં પણ અનુક્રમે 54 ટકા, 70 ટકા અને 74 ટકાનો ઘટાડો થયો. નોન-એચડીએલ-સી સ્તરમાં 29 ટકા, 29 ટકા અને 36 ટકાનો ઘટાડો થયો, એપોલીપોપ્રોટીન બી સ્તરમાં 19 ટકા, 15 ટકા અને 22 ટકાનો ઘટાડો થયો, અને LDL-C સ્તરમાં અનુક્રમે 16 ટકા, 14 ટકા અને 20 ટકાનો ઘટાડો થયો, અને આ પરિણામો 36મા અઠવાડિયા સુધી ચાલુ રહ્યા. અઠવાડિયા 24 માં, ઝોડાસિરન
200 મિલિગ્રામ જૂથના 88% દર્દીઓમાં, ઉપવાસ TG સામાન્ય શ્રેણીમાં આવી ગયો હતો.

દિવસ 1 અને 12 પર લાલ તીર ઝોડાસિરન અથવા પ્લેસબો વહીવટ સૂચવે છે.

૨૪મા અઠવાડિયામાં ઉપવાસ દરમિયાન TG સ્તર સામાન્ય થઈ ગયું (૧૫૦
મિલિગ્રામ/ડીએલ અથવા તેનાથી ઓછું)
દરેક સ્તંભ એક દર્દીનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે.

અભ્યાસમાં એ પણ જોવા મળ્યું કે ઝોટાસિરન બધા ડોઝ જૂથોમાં સલામત હતું, ફક્ત 2 દર્દીઓએ પ્રતિકૂળ ઘટનાઓને કારણે અભ્યાસ બંધ કર્યો હતો (પ્લેસિબો જૂથમાં 1 અને 100 મિલિગ્રામ ઝોટાસિરન જૂથમાં 1). અભ્યાસના અંત સુધીમાં ઝોટાસિરન જૂથમાં બધી ગંભીર પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ સ્વસ્થ થઈ ગઈ હતી, અને પ્લેસિબો જૂથમાં એક મૃત્યુ થયું હતું. ચિંતાનો એકમાત્ર પ્રતિકૂળ ઘટના 200 મિલિગ્રામ ઝોટાસિરન જૂથમાં પ્લેસિબોની તુલનામાં HBA1c માં વધારો હતો (બેઝલાઇનથી અઠવાડિયા 24 સુધી સરેરાશ ફેરફાર [±SD], 0.38±0.66% વિરુદ્ધ -0.03±0.88% પહેલાથી અસ્તિત્વમાં રહેલા ડાયાબિટીસ ધરાવતા દર્દીઓમાં). ડાયાબિટીસ વગરના દર્દીઓ 0.12±0.19% વિરુદ્ધ -0.03±0.19% હતા.
ખાસ કરીને, અભ્યાસમાં લગભગ બધા દર્દીઓ (96%) સ્ટેટિન્સ (જેમાંથી 37% ઉચ્ચ-ડોઝ સ્ટેટિન્સ) સાથે સારવાર આપવામાં આવી રહ્યા હતા, 1% દર્દીઓને પ્રોપ્રોટીન-કન્વર્ટિંગ એન્ઝાઇમ સબટિલિસિન 9 ઇન્હિબિટર (PCSK9i) સાથે સારવાર આપવામાં આવી રહી હતી, અને 21% દર્દીઓને ફાઇબ્રેટ્સ સાથે સારવાર આપવામાં આવી રહી હતી. તેથી, વર્તમાન પરંપરાગત સારવાર પદ્ધતિના આધારે ઝોડાસિરન ઉમેરવાથી હજુ પણ નોંધપાત્ર લિપિડ-ઘટાડી અસરો પ્રાપ્ત થઈ છે, જે ભવિષ્યમાં મિશ્ર હાઇપરલિપિડેમિયાની સારવાર માટે એક નવી પદ્ધતિ પૂરી પાડે છે.
૨૪મા અઠવાડિયામાં, અભ્યાસમાં ૨૦૦ મિલિગ્રામ ઝોટાસિરનની મહત્તમ માત્રાએ પ્લેસબોની તુલનામાં શેષ કોલેસ્ટ્રોલના સ્તરમાં ૩૪.૪ મિલિગ્રામ/ડીએલ ઘટાડો કર્યો. વર્તમાન મોડેલોના આધારે, આ ઘટાડાથી મુખ્ય કાર્ડિયાક પ્રતિકૂળ ઘટનાઓમાં ૨૦ ટકાનો ઘટાડો થવાની અપેક્ષા છે. દર્દીઓમાં કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર ઘટનાઓનું જોખમ ઘટાડવા માટે ઝોડાસિરનમાં બધા લિપોપ્રોટીન ઘટકો માટે મોનોથેરાપી તરીકે ઉપયોગ કરવાની ક્ષમતા છે. તેથી, એથરોસ્ક્લેરોટિક રોગના જોખમને ઘટાડવામાં આ દવાની સંભાવના નક્કી કરવા માટે વધુ સંશોધન જરૂરી છે.
NEJM માં એકસાથે પ્રકાશિત થયેલા ફેઝ 2b, ડબલ-બ્લાઇન્ડ, રેન્ડમાઇઝ્ડ, પ્લેસબો-કંટ્રોલ્ડ MUIR અભ્યાસમાં મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા [2] ની સારવાર માટે બીજી siRNA દવા, પ્લોઝાસિરનનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. પ્લોઝાસિરન એ APOC3, TG ચયાપચયનું નિયમનકાર, એપોલીપોપ્રોટીન C3 (APOC3) એન્કોડિંગ જનીન, APOC3 ની અભિવ્યક્તિ ઘટાડવા માટે રચાયેલ છે, જેનાથી TG અને શેષ કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર ઘટે છે. અભ્યાસમાં જોવા મળેલા TG અને શેષ કોલેસ્ટ્રોલના સ્તરમાં ઘટાડો ARCHES-2 અભ્યાસમાં જોવા મળેલા ઘટાડા જેવો જ હતો. તેથી, એવું અનુમાન કરવામાં આવે છે કે મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયા ધરાવતા દર્દીઓમાં, બે દવાઓ ટ્રાઇગ્લિસેરાઇડ-સમૃદ્ધ લિપોપ્રોટીન અને શેષ કોલેસ્ટ્રોલના સ્તરને ઘટાડવામાં સમાન અસરો ધરાવે છે.
બે siRNA અભ્યાસોના પરિણામો દર્શાવે છે કે આ દવાઓનો ખૂબ જ આશાસ્પદ વર્ગ છે જે મિશ્ર હાયપરલિપિડેમિયાની સારવાર માટે નવા વિકલ્પો લાવશે અને દર્દીઓમાં કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર પરિણામોમાં સુધારો કરશે.