સમાચાર

પ્રમાણમાં દુર્લભ હોવા છતાં, લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજની એકંદર ઘટના દર 5,000 જીવંત જન્મોમાં લગભગ 1 છે. વધુમાં, લગભગ 70 જાણીતા લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડરમાંથી, 70% સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમને અસર કરે છે. આ સિંગલ-જીન ડિસઓર્ડર લાઇસોસોમલ ડિસફંક્શનનું કારણ બને છે, જેના પરિણામે મેટાબોલિક અસ્થિરતા, રેપામિસિન (mTOR, જે સામાન્ય રીતે બળતરાને અટકાવે છે) ના સસ્તન પ્રાણીઓના લક્ષ્ય પ્રોટીનનું ઉલ્લંઘન, ક્ષતિગ્રસ્ત ઓટોફેજી અને ચેતા કોષ મૃત્યુ થાય છે. લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ રોગના અંતર્ગત પેથોલોજિક મિકેનિઝમ્સને લક્ષ્ય બનાવતી ઘણી ઉપચાર પદ્ધતિઓને મંજૂરી આપવામાં આવી છે અથવા વિકાસ હેઠળ છે, જેમાં એન્ઝાઇમ રિપ્લેસમેન્ટ થેરાપી, સબસ્ટ્રેટ રિડક્શન થેરાપી, મોલેક્યુલર ચેપરોન થેરાપી, જનીન ઉપચાર, જનીન સંપાદન અને ન્યુરોપ્રોટેક્ટીવ થેરાપીનો સમાવેશ થાય છે.

નીમેન-પિક રોગ પ્રકાર C એ એક લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ સેલ્યુલર કોલેસ્ટ્રોલ ટ્રાન્સપોર્ટ ડિસઓર્ડર છે જે NPC1 (95%) અથવા NPC2 (5%) માં બાયલેલિક પરિવર્તનને કારણે થાય છે. નીમેન-પિક રોગ પ્રકાર C ના લક્ષણોમાં બાળપણમાં ઝડપી, જીવલેણ ન્યુરોલોજીકલ ઘટાડો શામેલ છે, જ્યારે મોડા કિશોર, કિશોર અને પુખ્ત વયના લોકોમાં સ્પ્લેનોમેગલી, સુપ્રાન્યુક્લિયર ગેઝ પેરાલિસિસ અને સેરેબેલર એટેક્સિયા, ડિસાર્ટિક્યુલેનિયા અને પ્રગતિશીલ ડિમેન્શિયાનો સમાવેશ થાય છે.

જર્નલના આ અંકમાં, બ્રેમોવા-એર્ટલ એટ અલ ડબલ-બ્લાઇન્ડ, પ્લેસબો-નિયંત્રિત, ક્રોસઓવર ટ્રાયલના પરિણામોનો અહેવાલ આપે છે. ટ્રાયલમાં નીમેન-પિક રોગ પ્રકાર C ની સારવાર માટે સંભવિત ન્યુરોપ્રોટેક્ટીવ એજન્ટ, એમિનો એસિડ એનાલોગ N-એસિટિલ-એલ-લ્યુસીન (NALL) નો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. તેઓએ 60 લક્ષણવાળા કિશોરો અને પુખ્ત દર્દીઓની ભરતી કરી અને પરિણામોએ એટેક્સિયા એસેસમેન્ટ અને રેટિંગ સ્કેલના કુલ સ્કોર (પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ) માં નોંધપાત્ર સુધારો દર્શાવ્યો.

NALL અને n-acetyl-D-leucine ના જાતિગત N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) ના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ મોટાભાગે અનુભવ દ્વારા સંચાલિત હોય તેવું લાગે છે: ક્રિયાની પદ્ધતિ સ્પષ્ટ રીતે સ્પષ્ટ કરવામાં આવી નથી. 1950 ના દાયકાથી તીવ્ર ચક્કરની સારવાર માટે N-acetyl-dl-leucine ને મંજૂરી આપવામાં આવી છે; પ્રાણી મોડેલો સૂચવે છે કે દવા મેડિયલ વેસ્ટિબ્યુલર ચેતાકોષોના ઓવરપોલરાઇઝેશન અને ડિપોલરાઇઝેશનને ફરીથી સંતુલિત કરીને કાર્ય કરે છે. ત્યારબાદ, સ્ટ્રુપ અને અન્યોએ ટૂંકા ગાળાના અભ્યાસના પરિણામોની જાણ કરી જેમાં તેઓએ વિવિધ ઇટીઓલોજીના ડિજનરેટિવ સેરેબેલર એટેક્સિયા ધરાવતા 13 દર્દીઓમાં લક્ષણોમાં સુધારો જોયો, જેના તારણો ફરીથી દવા જોવામાં રસ જગાડ્યો.

n-એસિટિલ-ડીએલ-લ્યુસીન ચેતા કાર્યમાં સુધારો કરે છે તે પદ્ધતિ હજુ સ્પષ્ટ નથી, પરંતુ બે ઉંદર મોડેલોમાં મળેલા તારણોએ, એક નીમેન-પિક રોગ પ્રકાર C અને બીજો GM2 ગેંગલિઓસાઇડ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર વેરિઅન્ટ O (સેન્ડહોફ રોગ), જે અન્ય ન્યુરોડિજનરેટિવ લાઇસોસોમલ રોગ છે, NALL તરફ ધ્યાન દોર્યું છે. ખાસ કરીને, n-એસિટિલ-ડીએલ-લ્યુસીન અથવા NALL (L-enantiomers) સાથે સારવાર કરાયેલા Npc1-/- ઉંદરોના અસ્તિત્વમાં સુધારો થયો છે, જ્યારે n-એસિટિલ-ડી-લ્યુસીન (D-enantiomers) સાથે સારવાર કરાયેલા ઉંદરોના અસ્તિત્વમાં સુધારો થયો નથી, જે સૂચવે છે કે NALL એ દવાનું સક્રિય સ્વરૂપ છે. GM2 ગેંગલિઓસાઇડ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર વેરિઅન્ટ O (Hexb-/-) ના સમાન અભ્યાસમાં, n-એસિટિલ-ડીએલ-લ્યુસીનના પરિણામે ઉંદરોમાં આયુષ્યમાં સામાન્ય પરંતુ નોંધપાત્ર વધારો થયો છે.

n-એસિટિલ-DL-લ્યુસીનની ક્રિયાની પદ્ધતિનું અન્વેષણ કરવા માટે, સંશોધકોએ મ્યુટન્ટ પ્રાણીઓના સેરેબેલર પેશીઓમાં મેટાબોલાઇટ્સ માપીને લ્યુસીનના મેટાબોલિક માર્ગની તપાસ કરી. GM2 ગેન્ગ્લિઓસાઇડ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડરના એક પ્રકાર O મોડેલમાં, n-એસિટિલ-DL-લ્યુસીન ગ્લુકોઝ અને ગ્લુટામેટ ચયાપચયને સામાન્ય બનાવે છે, ઓટોફેજી વધારે છે અને સુપરઓક્સાઇડ ડિસમ્યુટેઝ (એક સક્રિય ઓક્સિજન સ્કેવર) નું સ્તર વધારે છે. નીમેન-પિક રોગના C મોડેલમાં, ગ્લુકોઝ અને એન્ટીઑકિસડન્ટ ચયાપચયમાં ફેરફાર અને મિટોકોન્ડ્રીયલ ઊર્જા ચયાપચયમાં સુધારો જોવા મળ્યો હતો. L-લ્યુસીન એક શક્તિશાળી mTOR એક્ટિવેટર હોવા છતાં, માઉસ મોડેલમાં n-એસિટિલ-DL-લ્યુસીન અથવા તેના એન્ન્ટિઓમર સાથે સારવાર પછી mTOR ના સ્તર અથવા ફોસ્ફોરાયલેશનમાં કોઈ ફેરફાર થયો નથી.

કોર્ટિકલ ઇમ્પિન્જમેન્ટ પ્રેરિત મગજની ઇજાના ઉંદર મોડેલમાં NALL ની ન્યુરોપ્રોટેક્ટીવ અસર જોવા મળી છે. આ અસરોમાં ન્યુરોઇન્ફ્લેમેટરી માર્કર્સ ઘટાડવા, કોર્ટિકલ સેલ ડેથ ઘટાડવા અને ઓટોફેજી ફ્લક્સમાં સુધારો કરવાનો સમાવેશ થાય છે. NALL સારવાર પછી, ઘાયલ ઉંદરોના મોટર અને જ્ઞાનાત્મક કાર્યો પુનઃસ્થાપિત કરવામાં આવ્યા હતા અને જખમનું કદ ઘટાડવામાં આવ્યું હતું.

સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમનો બળતરા પ્રતિભાવ એ મોટાભાગના ન્યુરોડિજનરેટિવ લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર્સનું લક્ષણ છે. જો NALL સારવારથી ન્યુરોઇન્ફ્લેમેશન ઘટાડી શકાય છે, તો ઘણા, જો બધા નહીં, તો ન્યુરોડિજનરેટિવ લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર્સના ક્લિનિકલ લક્ષણોમાં સુધારો થઈ શકે છે. જેમ આ અભ્યાસ દર્શાવે છે, NALL ને લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ રોગ માટે અન્ય ઉપચારો સાથે સિનર્જી હોવાની પણ અપેક્ષા છે.

ઘણા લાઇસોસોમલ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર સેરેબેલર એટેક્સિયા સાથે પણ સંકળાયેલા છે. GM2 ગેન્ગ્લિઓસાઇડ સ્ટોરેજ ડિસઓર્ડર (ટે-સેક્સ રોગ અને સેન્ડહોફ રોગ) ધરાવતા બાળકો અને પુખ્ત વયના લોકો સાથે સંકળાયેલા આંતરરાષ્ટ્રીય અભ્યાસ મુજબ, NALL સારવાર પછી એટેક્સિયામાં ઘટાડો થયો હતો અને ફાઇન મોટર કોઓર્ડિનેશનમાં સુધારો થયો હતો. જો કે, એક મોટા, મલ્ટિસેન્ટર, ડબલ-બ્લાઇન્ડ, રેન્ડમાઇઝ્ડ, પ્લેસબો-નિયંત્રિત ટ્રાયલમાં દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે મિશ્ર (વારસાગત, બિન-વારસાગત અને અસ્પષ્ટ) સેરેબેલર એટેક્સિયા ધરાવતા દર્દીઓમાં n-એસિટિલ-DL-લ્યુસીન ક્લિનિકલી અસરકારક નહોતું. આ શોધ સૂચવે છે કે અસરકારકતા ફક્ત વારસાગત સેરેબેલર એટેક્સિયા ધરાવતા દર્દીઓ અને વિશ્લેષણ કરાયેલ ક્રિયાની સંકળાયેલ પદ્ધતિઓ સાથે સંકળાયેલા ટ્રાયલ્સમાં જ અવલોકન કરી શકાય છે. વધુમાં, કારણ કે NALL ન્યુરોઇન્ફ્લેમેશન ઘટાડે છે, જે આઘાતજનક મગજની ઇજા તરફ દોરી શકે છે, આઘાતજનક મગજની ઇજાની સારવાર માટે NALL ના ટ્રાયલ પર વિચાર કરી શકાય છે.