સમાચાર

કેચેક્સિયા એ એક પ્રણાલીગત રોગ છે જે વજન ઘટાડવું, સ્નાયુઓ અને ચરબીયુક્ત પેશીઓના કૃશતા અને પ્રણાલીગત બળતરા દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. કેચેક્સિયા એ કેન્સરના દર્દીઓમાં મૃત્યુના મુખ્ય કારણોમાંનું એક છે. એવો અંદાજ છે કે કેન્સરના દર્દીઓમાં કેચેક્સિયાની ઘટનાઓ 25% થી 70% સુધી પહોંચી શકે છે, અને વિશ્વભરમાં દર વર્ષે લગભગ 9 મિલિયન લોકો કેચેક્સિયાથી પીડાય છે, જેમાંથી 80% નિદાનના એક વર્ષમાં મૃત્યુ પામે તેવી અપેક્ષા છે. વધુમાં, કેચેક્સિયા દર્દીના જીવનની ગુણવત્તા (QOL) ને નોંધપાત્ર રીતે અસર કરે છે અને સારવાર-સંબંધિત ઝેરીતાને વધારે છે.

કેન્સરના દર્દીઓના જીવનની ગુણવત્તા અને પૂર્વસૂચન સુધારવા માટે કેચેક્સિયાનો અસરકારક હસ્તક્ષેપ ખૂબ જ મહત્વપૂર્ણ છે. જોકે, કેચેક્સિયાના પેથોફિઝીયોલોજીકલ મિકેનિઝમ્સના અભ્યાસમાં થોડી પ્રગતિ હોવા છતાં, શક્ય મિકેનિઝમના આધારે વિકસિત ઘણી દવાઓ ફક્ત આંશિક રીતે અસરકારક અથવા બિનઅસરકારક છે. હાલમાં યુએસ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (FDA) દ્વારા મંજૂર કરાયેલ કોઈ અસરકારક સારવાર નથી.

ઘણા પ્રકારના કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓમાં કેચેક્સિયા (વેસ્ટિંગ સિન્ડ્રોમ) ખૂબ જ સામાન્ય છે, જેના પરિણામે ઘણીવાર વજન ઘટે છે, સ્નાયુઓનો બગાડ થાય છે, જીવનની ગુણવત્તામાં ઘટાડો થાય છે, કાર્યમાં ખામી સર્જાય છે અને જીવન ટૂંકાવી શકાય છે. આંતરરાષ્ટ્રીય સ્તરે સંમત ધોરણો અનુસાર, આ મલ્ટિફેક્ટોરિયલ સિન્ડ્રોમને 20 કરતા ઓછા બોડી માસ ઇન્ડેક્સ (BMI, વજન [કિલો] ને ઊંચાઈ [મીટર] વર્ગ દ્વારા વિભાજીત) અથવા, સાર્કોપેનિયા ધરાવતા દર્દીઓમાં, છ મહિનામાં 5% થી વધુ વજન ઘટાડવું, અથવા 2% થી વધુ વજન ઘટાડવું તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે. હાલમાં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સ અને યુરોપમાં ખાસ કરીને કેન્સર કેચેક્સિયાની સારવાર માટે કોઈ દવા મંજૂર કરવામાં આવી નથી, જેના પરિણામે સારવારના વિકલ્પો મર્યાદિત છે.
કેન્સરના દર્દીઓમાં ભૂખ અને વજન સુધારવા માટે ઓછી માત્રામાં ઓલાન્ઝાપીનની ભલામણ કરતી તાજેતરની માર્ગદર્શિકા મોટાભાગે સિંગલ-સેન્ટર અભ્યાસના પરિણામો પર આધારિત છે. આ ઉપરાંત, પ્રોજેસ્ટેરોન એનાલોગ અથવા ગ્લુકોકોર્ટિકોઇડ્સનો ટૂંકા ગાળાનો ઉપયોગ મર્યાદિત ફાયદાઓ આપી શકે છે, પરંતુ પ્રતિકૂળ આડઅસરો (જેમ કે થ્રોમ્બોએમ્બોલિક ઘટનાઓ સાથે સંકળાયેલ પ્રોજેસ્ટેરોનનો ઉપયોગ) નું જોખમ રહેલું છે. અન્ય દવાઓના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ નિયમનકારી મંજૂરી મેળવવા માટે પૂરતી અસરકારકતા દર્શાવવામાં નિષ્ફળ ગયા છે. જોકે એનામોરિન (ગ્રોથ હોર્મોન રિલીઝિંગ પેપ્ટાઇડ્સનું મૌખિક સંસ્કરણ) ને જાપાનમાં કેન્સર કેચેક્સિયાની સારવાર માટે મંજૂરી આપવામાં આવી છે, દવાએ ફક્ત શરીરની રચનામાં ચોક્કસ હદ સુધી વધારો કર્યો, પકડની શક્તિમાં સુધારો કર્યો નહીં, અને આખરે યુએસ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (FDA) દ્વારા તેને મંજૂરી આપવામાં આવી ન હતી. કેન્સર કેચેક્સિયા માટે સલામત, અસરકારક અને લક્ષિત સારવારની તાત્કાલિક જરૂર છે.
વૃદ્ધિ તફાવત પરિબળ 15 (GDF-15) એ તણાવ-પ્રેરિત સાયટોકાઇન છે જે પશ્ચાદવર્તી મગજમાં ગ્લિયા-ડેરિવ્ડ ન્યુરોટ્રોફિક ફેક્ટર ફેમિલી રીસેપ્ટર આલ્ફા-જેવા પ્રોટીન (GFRAL) સાથે જોડાય છે. GDF-15-GFRAL માર્ગને મંદાગ્નિ અને વજન નિયમનના મુખ્ય નિયમનકાર તરીકે ઓળખવામાં આવ્યો છે, અને કેચેક્સિયાના રોગકારકતામાં ભૂમિકા ભજવે છે. પ્રાણી મોડેલોમાં, GDF-15 કેચેક્સિયાને પ્રેરિત કરી શકે છે, અને GDF-15 નું નિષેધ આ લક્ષણને દૂર કરી શકે છે. વધુમાં, કેન્સરના દર્દીઓમાં GDF-15 નું ઊંચું સ્તર શરીરના વજનમાં ઘટાડો અને હાડપિંજરના સ્નાયુ સમૂહ, શક્તિમાં ઘટાડો અને ટૂંકા જીવન ટકાવી રાખવા સાથે સંકળાયેલું છે, જે સંભવિત ઉપચારાત્મક લક્ષ્ય તરીકે GDF-15 ના મૂલ્યને રેખાંકિત કરે છે.
પોન્સેગ્રોમેબ (PF-06946860) એક અત્યંત પસંદગીયુક્ત માનવીયકૃત મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડી છે જે ફરતા GDF-15 સાથે જોડાઈ શકે છે, જેનાથી GFRAL રીસેપ્ટર સાથે તેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા અટકાવી શકાય છે. નાના ઓપન-લેબલ ફેઝ 1b ટ્રાયલમાં, કેન્સર કેચેક્સિયા અને ઉંચા ફરતા GDF-15 સ્તર ધરાવતા 10 દર્દીઓને પોન્સેગ્રોમેબથી સારવાર આપવામાં આવી હતી અને વજન, ભૂખ અને શારીરિક પ્રવૃત્તિમાં સુધારો જોવા મળ્યો હતો, જ્યારે સીરમ GDF-15 સ્તરને અટકાવવામાં આવ્યા હતા અને પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ ઓછી હતી. આના આધારે, અમે પ્લેસિબોની તુલનામાં, ઉંચા ફરતા GDF-15 સ્તર ધરાવતા કેન્સર કેચેક્સિયા ધરાવતા દર્દીઓમાં પોન્સેગ્રોમેબની સલામતી અને અસરકારકતાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ફેઝ 2 ક્લિનિકલ ટ્રાયલ હાથ ધરી હતી, જેથી GDF-15 રોગનું પ્રાથમિક પેથોજેનેસિસ છે તે પૂર્વધારણાનું પરીક્ષણ કરી શકાય.
આ અભ્યાસમાં કેન્સર (નોન-સ્મોલ સેલ ફેફસાનું કેન્સર, સ્વાદુપિંડનું કેન્સર, અથવા કોલોરેક્ટલ કેન્સર) સાથે સંકળાયેલા કેચેક્સિયા ધરાવતા પુખ્ત દર્દીઓનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો, જેમનું સીરમ GDF-15 સ્તર ઓછામાં ઓછું 1500 pg/ml હતું, ઇસ્ટર્ન ટ્યુમર કન્સોર્ટિયમ (ECOG) ફિટનેસ સ્ટેટસ સ્કોર ≤3 હતો અને ઓછામાં ઓછા 4 મહિનાનું આયુષ્ય હતું.
નોંધાયેલા દર્દીઓને રેન્ડમલી 1:1:1 ના ગુણોત્તરમાં દર 4 અઠવાડિયામાં પોન્સેગ્રોમેબ 100 મિલિગ્રામ, 200 મિલિગ્રામ, અથવા 400 મિલિગ્રામ, અથવા પ્લેસબોના 3 ડોઝ સબક્યુટેનીયસલી પ્રાપ્ત કરવા માટે સોંપવામાં આવ્યા હતા. પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ 12 અઠવાડિયામાં બેઝલાઇનની તુલનામાં શરીરના વજનમાં ફેરફાર હતો. મુખ્ય ગૌણ અંતિમ બિંદુ એનોરેક્સિયા કેચેક્સિયા સબ-સ્કેલ (FAACT-ACS) સ્કોરમાં બેઝલાઇનથી ફેરફાર હતો, જે એનોરેક્સિયા કેચેક્સિયા માટે ઉપચારાત્મક કાર્યનું મૂલ્યાંકન હતું. અન્ય ગૌણ અંતિમ બિંદુઓમાં કેન્સર-સંકળાયેલ કેચેક્સિયા લક્ષણ ડાયરી સ્કોર્સ, શારીરિક પ્રવૃત્તિમાં બેઝલાઇન ફેરફારો અને પહેરવા યોગ્ય ડિજિટલ આરોગ્ય ઉપકરણોનો ઉપયોગ કરીને માપવામાં આવેલા ચાલવાના અંતિમ બિંદુઓનો સમાવેશ થાય છે. ન્યૂનતમ પહેરવાના સમયની આવશ્યકતાઓ અગાઉથી ઉલ્લેખિત છે. સલામતી મૂલ્યાંકનમાં સારવાર દરમિયાન પ્રતિકૂળ ઘટનાઓની સંખ્યા, પ્રયોગશાળા પરીક્ષણ પરિણામો, મહત્વપૂર્ણ સંકેતો અને ઇલેક્ટ્રોકાર્ડિયોગ્રામનો સમાવેશ થાય છે. સંશોધનાત્મક અંતિમ બિંદુઓમાં પ્રણાલીગત હાડપિંજરના સ્નાયુ સાથે સંકળાયેલ કટિ હાડપિંજરના સ્નાયુ સૂચકાંક (હાડપિંજરના સ્નાયુ વિસ્તાર ઊંચાઈના વર્ગ દ્વારા વિભાજિત) માં બેઝલાઇન ફેરફારોનો સમાવેશ થાય છે.

કુલ ૧૮૭ દર્દીઓને રેન્ડમલી પોન્સેગ્રોમેબ ૧૦૦ મિલિગ્રામ (૪૬ દર્દીઓ), ૨૦૦ મિલિગ્રામ (૪૬ દર્દીઓ), ૪૦૦ મિલિગ્રામ (૫૦ દર્દીઓ), અથવા પ્લેસબો (૪૫ દર્દીઓ) પ્રાપ્ત કરવા માટે સોંપવામાં આવ્યા હતા. ૭૪ (૪૦ ટકા) ને નોન-સ્મોલ સેલ ફેફસાનું કેન્સર હતું, ૫૯ (૩૨ ટકા) ને સ્વાદુપિંડનું કેન્સર હતું, અને ૫૪ (૨૯ ટકા) ને કોલોરેક્ટલ કેન્સર હતું.
૧૦૦ મિલિગ્રામ, ૨૦૦ મિલિગ્રામ અને ૪૦૦ મિલિગ્રામ જૂથો અને પ્લેસિબો વચ્ચેનો તફાવત અનુક્રમે ૧.૨૨ કિગ્રા, ૧.૯૨ કિગ્રા અને ૨.૮૧ કિગ્રા હતો.

આ આંકડો પોન્સેગ્રોમેબ અને પ્લેસબો જૂથોમાં કેન્સર કેચેક્સિયા ધરાવતા દર્દીઓ માટે પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ (બેઝલાઇનથી 12 અઠવાડિયા સુધી શરીરના વજનમાં ફેરફાર) દર્શાવે છે. મૃત્યુના સ્પર્ધાત્મક જોખમ અને સારવારમાં વિક્ષેપ જેવી અન્ય સહવર્તી ઘટનાઓ માટે સમાયોજિત કર્યા પછી, પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુનું વિશ્લેષણ બેયેશિયન સંયુક્ત રેખાંશ વિશ્લેષણ (ડાબે) ના અઠવાડિયા 12 ના પરિણામોનો ઉપયોગ કરીને સ્તરીકૃત એમેક્સ મોડેલ દ્વારા કરવામાં આવ્યું હતું. વાસ્તવિક સારવાર માટે અંદાજિત લક્ષ્યોનો ઉપયોગ કરીને, પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુઓનું પણ સમાન રીતે વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું, જ્યાં બધી સહવર્તી ઘટનાઓ પછીના અવલોકનો કાપવામાં આવ્યા હતા (જમણી આકૃતિ). આત્મવિશ્વાસ અંતરાલો (લેખમાં દર્શાવેલ)

શરીરના વજન પર 400 મિલિગ્રામ પોન્સેગ્રોમેબની અસર મુખ્ય પ્રીસેટ પેટાજૂથોમાં સુસંગત હતી, જેમાં કેન્સરનો પ્રકાર, સીરમ GDF-15 સ્તર ક્વાર્ટાઇલ, પ્લેટિનમ-આધારિત કીમોથેરાપી એક્સપોઝર, BMI અને બેઝલાઇન પ્રણાલીગત બળતરાનો સમાવેશ થાય છે. વજનમાં ફેરફાર 12 અઠવાડિયામાં GDF-15 અવરોધ સાથે સુસંગત હતો.

મુખ્ય પેટાજૂથોની પસંદગી પોસ્ટ-હોક બેયેશિયન સંયુક્ત રેખાંશ વિશ્લેષણ પર આધારિત હતી, જે સારવાર વ્યૂહરચનાના અંદાજિત લક્ષ્યના આધારે મૃત્યુના સ્પર્ધાત્મક જોખમ માટે ગોઠવણ કર્યા પછી હાથ ધરવામાં આવી હતી. બહુવિધ ગોઠવણો વિના પૂર્વધારણા પરીક્ષણના વિકલ્પ તરીકે આત્મવિશ્વાસ અંતરાલોનો ઉપયોગ થવો જોઈએ નહીં. BMI બોડી માસ ઇન્ડેક્સ રજૂ કરે છે, CRP C-રિએક્ટિવ પ્રોટીન રજૂ કરે છે, અને GDF-15 વૃદ્ધિ ભિન્નતા પરિબળ 15 રજૂ કરે છે.
બેઝલાઇન પર, પોન્સેગ્રોમેબ 200 મિલિગ્રામ જૂથના દર્દીઓના ઊંચા પ્રમાણમાં ભૂખમાં કોઈ ઘટાડો થયો ન હતો; પ્લેસબોની તુલનામાં, પોન્સેગ્રોમેબ 100 મિલિગ્રામ અને 400 મિલિગ્રામ જૂથના દર્દીઓએ 12 અઠવાડિયામાં બેઝલાઇનથી ભૂખમાં સુધારો નોંધાવ્યો, જેમાં FAACT-ACS સ્કોરમાં અનુક્રમે 4.12 અને 4.5077 નો વધારો થયો. 200 મિલિગ્રામ જૂથ અને પ્લેસબો જૂથ વચ્ચે FAACT-ACS સ્કોરમાં કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતો.
પૂર્વ-નિર્ધારિત પહેરવાના સમયની આવશ્યકતાઓ અને ઉપકરણની સમસ્યાઓને કારણે, અનુક્રમે 59 અને 68 દર્દીઓએ શારીરિક પ્રવૃત્તિમાં ફેરફાર અને બેઝલાઇનની તુલનામાં ચાલવાના અંતિમ બિંદુઓ પર ડેટા પ્રદાન કર્યો. આ દર્દીઓમાં, પ્લેસબો જૂથની તુલનામાં, 400 મિલિગ્રામ જૂથના દર્દીઓમાં 12 અઠવાડિયામાં એકંદર પ્રવૃત્તિમાં વધારો જોવા મળ્યો, જેમાં દરરોજ 72 મિનિટની બિન-બેઠાં શારીરિક પ્રવૃત્તિનો વધારો થયો. વધુમાં, 400 મિલિગ્રામ જૂથમાં અઠવાડિયા 12માં કટિ હાડપિંજરના સ્નાયુ સૂચકાંકમાં પણ વધારો જોવા મળ્યો.
પોન્સેગ્રોમેબ જૂથમાં પ્રતિકૂળ ઘટનાઓની ઘટનાઓ 70% હતી, જ્યારે પ્લેસિબો જૂથમાં 80% હતી, અને તે એકસાથે પ્રણાલીગત કેન્સર વિરોધી ઉપચાર મેળવતા 90% દર્દીઓમાં જોવા મળી હતી. પોન્સેગ્રોમેબ જૂથમાં ઉબકા અને ઉલટીની ઘટનાઓ ઓછી હતી.